时间: 2024-11-06 16:54:02 | 作者: 多元酸
细菌耐药性已成为全世界的严峻应战，严重威胁人类健康。细菌经过多种机制对立抗生素，使得一些传统药物失去了效能。为了应对这一难题，科学家们不断探究新的解决办法。脂肪酸是细胞膜磷脂的重要组成部分，关于细菌的生计至关重要。细菌经来阻断脂肪酸的组成然后杀死细菌是一类抗生素效果机理。但是，细菌亦并非束手待毙。部分细菌可经过的抗生素就面对失效的危险。细菌的这一奸刁战略，让科学家们倍感扎手。但科学家们没有容易认输，持续寻觅破解细菌耐药性的好方法。近期，一种名为的活性，以此来下降乃至阻断细菌吸取外源脂肪酸的才能。这在某种程度上预示着，即便细菌绕过了
2024年7月15日，浙江大学根底医学院冯友军课题组与公共卫生学院周春课题组、浙江大学医学院冷冻电镜中心张兴携手协作，在病原微生物研讨范畴闻名期刊《PLOS Pathogens》宣布题为《An inhibitory mechanism of AasS, an exogenous fatty acid scavenger: Implications for re-sensitization of FAS II antimicrobials》的研讨长文，提醒了AasS按捺剂C10-AMS发挥功用的结构根底及生化机制。经过一系列试验，研讨团队发现C10-AMS能够与AasS有用结合，并阻止不同长度的脂肪酰基底物进入，然后阻断AasS介导的脂肪酸吸取途径。运用冷冻电镜单颗粒技能，研讨团队还解析了AasS/C10-AMS按捺剂的复合物结构，发现C10-AMS使AasS由“敞开构象” 转为“关闭构象”，大大削弱了AasS的活性。这一发现好像揭开了细菌的“防护盾”，让科学家们看清了它的缺点，为开发新的抗菌战略供给了名贵的信息。经过按捺AasS，能够让靶向FAS II的抗生素从头发挥效果，协助战胜细菌耐药性的问题。未来，C10-AMS及其衍生物有望与FAS II按捺剂联合运用，构成“双剑合璧”的疗法，更有用地对立部分细菌的感染。
脂肪酸关于生命体来说不可或缺，II型脂肪酸组成途径（FASII）对细菌的存活极为要害，这也是靶向FASII的抗生素发挥效果的重要机制。但是研讨之后发现，简直一切的细菌都有一套能够不运用FASII途径组成其存活必需的脂肪酸的机制，而是经过吸收外源脂肪酸来树立它们的膜磷脂（图1）。不同细菌演化出3种脂肪酸吸取机制，与已知的两个体系酰基-CoA组成酶FadD和FakA/B激酶通路不同，AasS作为酰基-ACP组成酶代表了第三种eFA运用机制，它能够绕过FAS II途径。鉴于AasS获取eFA的途径可绕过FAS II的按捺剂（例如Cerulenin），因而运用AasS按捺剂C10-AMS来反转FAS II这一通路似乎是可行的（图1）。
在生化机制方面，经过体表里酶活试验，发现C10-AMS与AasS的结合能阻止不同长度的脂肪酰基底物的进入，提醒其具有阻断AasS介导的外源脂肪酸吸取才能（图2），证明C10-AMS是一种有用的AasS按捺剂，其按捺剂强度Ki值仅约0.6 μM（图3）。值得一提的是，该研讨还运用冷冻电镜单颗粒技能，提醒了AasS与按捺剂C10-AMS结合的奥秘面纱。除AasS独立概括外（2.53 ），该研讨获得了AasS与按捺剂C10-AMS的复合物结构（2.33 ）以其与反响中间体C10-AMP的复合物结构（2.19 )。结构比对成果明晰地标明，AasS存在两种不同的构象：敞开构象和关闭构象。通常情况下，AasS以敞开构象结合其天然底物。但是，当按捺剂C10-AMS与AasS结合时，它诱导AasS从敞开构象转变为严密的关闭构象。这一结构改变按捺了AasS与其天然底物的结合，然后有用地按捺了AasS作为Acyl-ACP组成酶的催化活性（图4）。为了深化了解C10-AMS与AasS之间的相互效果，研讨团队展开了一系列骤变试验，成功判定了AasS结合C10-AMS的要害残基。这些要害性的发现，不仅为C10-AMS作为AasS按捺剂的人物供给了有力支撑，也为未来抗菌药物的规划和开发供给了翔实的结构信息。
综上所述，该研讨成果为按捺AasS运用外源脂肪酸来反转FASII通路供给了理论依据，为开发新的抗菌战略供给了潜在的靶点，尤其是由C10-AMS及其衍生物与某些FAS II按捺剂联合组成的两层疗法。
冯友军课题组长时间聚集“细菌脂代谢与耐药/致病性的机制”研讨，宣布重要研讨论文60余篇，累计引证11600余次（h-index: 53）。该研讨工作先后获得了国家自然科学基金委的耐药要点专项（32141001）、要点项目（31830001）以及杰青项目（32125003）的联合赞助。浙江大学根底医学院冯友军课题组博士生黄昊旻、浙江大学医学院冷冻电镜中心常圣海博士和西北工业大学崔涛副教授系该研讨论文的一起榜首作者。浙江大学根底医学院冯友军教授、公共卫生学院周春研讨员与浙江大学医学院冷冻电镜中心张兴教授担任该研讨论文的一起通讯作者。
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