时间: 2025-03-27 04:25:27 | 作者: P系列溶剂
烯烃作为一类大宗工业产品,由于其被广泛应用于众多高的附加价值转化而非常关注。在烯烃的不对称转化领域中,烯烃双键的立体构型(E构型或Z构型)通常会影响手性产物的绝对构型(R构型或S构型)(Noyori, R. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 1596)。针对这一现象,研究者们利用单一立体构型的烯烃原料,陆续开发了一系列烯烃的立体专一式转化(Fig 1A, left)。由于E/Z混合烯烃能够最终靠Wittig反应(Noble Prize of 1979)、脱水消除反应等简单、高效、大量制备,将其直接转化成高对映体选择性产物的方法符合“变废为宝”的科学理念。但目前该策略集中在烯烃原料中预先安插一个特定的导向基团,通过与金属的螯合配位实现混合烯烃的立体汇聚式转化(Fig 1A, middle)。作者设想,如果既要E/Z混合烯烃的立体汇聚式转化,又不需要螯合基团参与,那么就会让该策略适合使用的范围得到进一步扩展(Fig 1A, right)。
在前期的研究基础上,该课题组利用具有氧化还原活性的手性自由基配体结合地球丰产金属钴,通过对催化剂活性物种的制备和表征,提出了基于“持久型碳中心自由基”的设计思路,成功实现了弱官能团化E/Z混合三取代烯烃的两类立体汇聚式硼氢化反应(Fig 1C)。该反应拥有非常良好的官能团容忍性,并可通过C-B键的转化生成多样化的手性衍生产品。通过对反应机理的探究,揭示了热力学不利的异构化反应和硼氢化反应间的良好兼容性是实现立体汇聚式转化的关键。近期,相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上。文章链接: J. Am. Chem. Soc. 2024, DOI:10.1021/jacs.4c06585
受P. J. Chirik教授(J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 19107)和P. G. Andersson教授(Chem. Soc. Rev. 2020, 49, 2504)工作的启发,作者设想利用不对称C(sp3)-H硼化策略,通过连续的异构化-硼氢化反应来实现E/Z混合三取代烯烃的立体汇聚式硼氢化转化(Fig 1B)。首先,E/Z混合三取代烯烃在地球丰产金属钴-氢催化剂参与下经历热力学不利的异构化过程,生成1,1-二取代烯烃或手性单取代烯烃,再次与钴-氢催化剂配位插入后,与硼试剂发生σ-复分解反应得到手性有机硼产物。然而,要实现上述假设,需要面临诸多挑战: 1) 金属氢化物被E/Z混合烯烃立体选择性地插入而不受 E 和 Z 异构体的构型的影响是相当困难的,这一定要保证反应的活性和对映体选择性; 2) 使用的手性金属催化剂必须能识别热力学上不利的异构化反应,并通过连续的β-H消除以及硼氢化使反应顺利发生,要实现该过程,要保证两者之间良好的兼容性; 3) 诸多难以控制的氢官能团化副反应,例如一级、二级、三级碳硼化产物以及氢化副产物应该被合理抑制。
为了探究该策略的可行性,作者使用最小官能团化的E/Z混合三取代烯烃1a (E/Z = 1.5/1.0) 为模型底物，在手性钴预催化剂、HBpin（频哪醇硼烷）、添加剂和的参与下进行条件筛选 (via path A)。当用噻唑啉-亚氨基吡啶（TIP）预催化剂(S)-L1-CoCl2时，以NaBHEt3为添加剂，检测到手性有机硼酸酯2a，尽管其收率低于5%。令人鼓舞的是，当使用(S)-L2-CoCl2时，即亚胺的立阻减小的情况下，产物2a收率提升至68%，对映体过量值(ee)为90%。然而，2a / 3a的比例为仅为6 / 1 (3a是氢化副产物)。为了更好的提高反应的活性和化学选择性，同时保持良好的对映体选择性，作者测试了不同位阻大小的TIP 配体（(S)-L3 - (S)-L5）和噁唑啉-亚氨基吡啶（OIP）配体（(S)-L6 - (S)-L8）。(S)-L4被选为最优配体时，产物2a收率为83%，ee值为91%，2a / 3a的比例为提升至10 / 1。在此基础上，作者进一步筛选了一系列添加剂（LiBHEt3、NaOtBu、LiOtBu）、温度、溶剂和反应体系浓度（0.5M - 2.5M），最终以LiOtBu为添加剂，在0 oC下发生反应，以99%的收率（分离产率为 93%），92%的ee，2a / 3a 20 / 1的结果得到最优条件。
在此基础上，作者进一步考察了path B的可行性。最小官能团化的E/Z混合三取代烯烃1ae（E/Z = 1.0/1.5）被选为模板底物，以期生成远离碳立体中心的有机硼化合物。当以(S)-L1-CoCl2为预催化剂，NaBHEt3为添加剂时，产物2ae的收率小于5%。当使用path A中的最优催化剂(S)-L4-CoCl2时，2ae的收率为62%，但ee值仅为34%。为了更好的提高反应的对映体选择性，值得高兴的是，当使用了OIP预催化剂(S)-L6-CoCl2时，虽然2ae的收率为7%，但ee提升至87%。为了在保证高对映体选择性的前提下提高反应的收率，作者进行了进一步的配体改造。在参考P. J. Chirik教授的前期工作上(J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 19107)，作者在吡啶对位引入供电子供能基团，以(S)-L9-CoCl2作为预催化剂时，令人遗憾的是，反2ae的收率小于 5%，且2ae / 3ae 1 / 20。此外，作者还进行了诸多尝试，但都没有同时得到高收率和高对映体选择性（详见supporting information），直到测试了亚胺肩部的R基（(S)-L13 - (S)-L17)。当使用(S)-L17-CoCl2时，反应活性、对映选择性和化学选择性均得到了改善，2ae的收率为57%，ee 为88%，2ae / 3ae =4 / 1。最后，当使用 KBHEt3为添加剂时，以90%的收率（分离产率为 88%），90%的ee，2ae / 3ae = 12 / 1的结果得到最优条件。
在获得最优条件后，作者该方法经行了底物的适应性拓展(Fig 3)。该方法学可以兼容R1上取代基的多样化变化,例如:芳基、烷基、烷氧基、硅基、甲硫基、三氟甲基、氨基、卤素基团、酯基等(2a-2q)。有必要注意一下的是,吗啉基同样能被容忍(2j),产率和ee分别为96%和95%，我们对该结构经行单晶衍射,确定了产物的绝对够型。由于位阻效应的影响，当R1邻位有甲氧基存在时,产物的产率和ee分别为30%和92%。此外，R1可被替换为N-吲哚基，产物的产率和ee分别为81%和97%。作者进一步考察了该方法学对杂环和稠环化合物的容忍性，令人高兴的是，萘环、胡椒环、吡啶环、二苯并噻吩环、苯并呋喃环以78%-95%的收率以及90% - 98%的ee得到产物(2t-2x)。
作者还考察了R2上的变化对方法学的影响，苄基、正丙基、异丁基、缩醛保护基以良好至优秀的收率以及88% - 95%的ee得到产物(2y-2ac)，当使用非天然构型催化剂(R)-L4-CoCl2时，产物2ad的构型同步发生翻转)，以-91%的ee得到手性有机硼化合物。作者改变R3基团，考察了反应历经path B时的官能团容忍性，R3为乙基、正戊基、正己基或烷基末端含有环己基、苯基、甲氧基时，反应能以良好至优秀的收率以及85% - 92%的ee得到产物(2ae-2ak)。
此外，作者还尝试利用该方法学(path A 和path B)对天然分子或发光材料结构可以进行后期修饰，薄荷醇、糖、胆固醇、金刚烷甲醇以及四苯乙烯基均能以64 – 99%的收率以及85% - 91%的ee得到产物(2al-2ap)。令人遗憾的是，当R1为二苯基甲基、二苯基硅基、蒎烯基或四取代烯烃时，反应均不能发生。
为了进一步体现该方法学的实用性，作者对标准反应在1.0 mol%催化剂的用量下进行克级规模方法，其转化率和ee基本不受影响，得到了1.36物2a。2a上的频哪醇硼基可以顺利转化成羟基、芳基、卤素、烯基、杂芳基、胺基等(4a-9a)。此外,该方法还可应用于合成天然产物放线菌酮的关键中间体(S)-(5,7-二甲氧基-1,2-二氢萘-1-基)甲醇,相较于文献中使用Ir、Rh、Pd等贵金属参与共八步反应,总产率为5%,该方法仅用丰产金属Co催化,共四步反应,其中两步无需纯化分离,总产率为67%。
为了深入理解该反应的转化历程,作者进行了机理探究实验。在标准条件A下(path A),当分别不加入手性配体、叔丁醇锂、频哪醇硼烷时，反应均不能发生，且E/Z混合三取代烯烃1a的E/Z比保持不变，表示催化剂活性中间体的产生需要上述三种化合物的协同参与。为了探究该反应历程中是否有自由基参与,作者额外加入了自由基捕获试剂BHT，反应结果基本不受影响,排除了自由基参与的反应机制(Fig 5A)。在标准条件A和B下,作者使用了单一构型三取代烯烃替代E/Z混合三取代烯烃，反应的收率和ee基本不受影响，验证了使用混合烯烃立体汇聚式转化的可行性(Fig 5B)。此外，在非线，证明了对映体决定步骤中配体与金属的比例为1:1(Fig 5C)。
在烯烃的异构化反应过程中,一般涉及四种常见的反应机制(Synthesis 2019, 51, 1293),分别为:金属-氢机制(分子间)、自由基机制(分子间)、1,3-氢迁移机制(分子内)以及氧化环化机制(分子内)。为了对反应路径有更深的理解，作者进行了多个氘代实验。在Fig 5E中,作者经行同位素竞争实验,发现D-1a在转化的过程中末端氘代率下降,证明了反应历经末端烯烃的中间体(1,1-二取代烯烃或单取代烯烃,详见supporting information),与此同时,非氘代的1j原料生成氘代产物D-2j,排除了分子间的反应机制,暗示了分子内机制,结合自由基排除实验,作者觉得异构化反应经历了金属-氢机制。在此基础上作者对反应过程进行了假设,金属碳物种历经β-氢消除后,生成了烯烃与金属-氢的配合物,该配合物快速解离并与反应原料重新配位插入,最后,三级金属碳物种经历反复的转化和再生,确保热力学不利的异构化过程能持续发生。此外,在标准条件A和B下,作者还使用氘代频哪醇硼烷进行反应(Fig 5D)。氘原子在产物中的广泛分布揭示了多种异构化反应的存在,暗示了通过金属-氢加成模式的可逆链迁移过程用于构建一级、二级以及三级金属-碳物种。与此同时,硼原子特异性的加成到烷基末端,暗示了一级金属-碳物种发生σ-复分解的相对速率最快,在此基础上结合文献(J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 19107),作者觉得异构化过程最大有可能是反应的决速步。
在该方法学中,作者通过理性的配体设计实现了最小官能团化E/Z混合烯烃两种不同路径的立体汇聚式转化硼氢化反应,基于此作者尝试对非C2对称含氮三齿手性配体（Chiral Unsymmetric Tridentate (CUT) NNN ligand）起到的作用进行更深入的理解(Fig 5F)。首先,将噻唑啉-亚胺基吡啶配体(TIP)中的亚胺模块还原成氨基后,OAP配体并不能有效催化该反应,这说明配体骨架上亚胺模块的存在是反应能顺利发生的重要的条件(eq F1)。为了揭示亚胺侧基上取代基的变化((S)-L6 vs (S)-L17)对反应活性和选择性造成显著影响的原因,作者得到了预催化剂(S)-L17-CoCl2,活性物种(S)-L6-CoCl以及(S)-L17-CoCl的单晶衍射数据(eq F2)。基于吡啶双亚胺(PDI)类配体在文献中的报道,作者觉得OIP-CoCl2和TIP-CoCl2预催化剂生成活性物种的模式与其类似:在一当量还原剂的参与下,配体骨架替代中心金属接受了一个电子被还原,并在亚胺一侧生成阴离子自由基(即表示为氧化还原活性的自由基非共价配体,该结论可以从单晶结构中亚胺键的伸长得出:1.285 Ǻ to 1.340 Ǻ)(eq F3)。有必要注意一下的是,该阴离子自由基不会被自由基试剂捕获,这是由于开壳层单线态物种中的单电子会与中心金属发生反自旋耦合,阻止其被自由基试剂所捕获。与此同时作者发现在最优活性催化剂(S)-L17-CoCl中有一个呈49o的二面角(eq F3),该角度的存在通过空间位阻效应稳定了配体骨架上的阴离子自由基(可表示为持久性碳中心自由基,例如三苯基甲基)(Acc. Chem. Res. 1976, 9, 13),进而延长了活性物种的常规使用的寿命。将(S)-L6-CoCl与(S)-L17-CoCl作比较,作者发现后者的Co-N键长相对更短,提供了更小的配体空腔,来提升了反应的对映体选择性(详见supporting information)。
基于机理实验结果以及先前关于硼氢化反应的研究报道,作者提出了反应可能的催化循环(Fig 6)。首先,预催化剂可以在叔丁醇锂和频哪醇硼烷的参与下亦或在KBHEt3的参与下生成钴-氢物种Int A,随后与E/Z混合三取代烯烃配位生成关键中间体Int B。当R基团为甲基时,以热力学控制的1,2-迁移插入为主,生成三级钴-碳物种Int C,随之发生β-H消除生成Int D,该配合物发生快速解离生成1,1-二取代烯烃并再生钴-氢物种Int A。手性钴-烷基物种Int E来源于1,1-二取代烯烃与钴-氢物种Int A的立体特异性插入过程,最后与频哪醇硼烷发生σ-复分解生成手性烷基硼酸酯4并再生Int A,完成催化循环。当R基团为乙基或是更长链的烷基时,以动力学控制的2,1-迁移插入为主,生成手性二级钴-碳物种Int F,随后发生类似的链迁移过程生成一级钴-烷基物种Int I,最终生成手性烷基硼酸酯6。
小结:作者报道了地球丰产金属钴催化最小官能团化E/Z混合三取代烯烃的立体汇聚式硼氢化反应,历经两类不同的反应路径,以优秀的收率和ee得到了多样化的手性烷基硼化合物。这种不对称C(sp3)-H硼化策略表现出了良好的官能团容忍性,并可将手性硼化合物进行多种手性保持的衍生化反应,包括天然产物放线菌酮关键中间体的快速合成。通过对反应机制的研究:包括控制实验、非线性效应实验、氘代标记与氘代竞争实验、单晶衍射与结果分析等,揭示了钴-氢活性物种中的氧化还原活性自由基配体对识别立体特异性异构化与硼氢化反应过程的重要性。热力学不利的异构化反应与硼氢化反应之间良好的兼容性是实现该立体汇聚式转化的关键。更多有关混合烯烃汇聚式转化的研究正在我们实验室中进行。
本文的第一作者是浙江大学化学系2024级硕转博研究生包寅威。陆展教授和博士后陆鹏为共同通讯作者。其他作者中2022级博士研究生郑成功完成了活性中间体单晶的制备和表征，2023级硕士生熊康宇和2022级本科生胡晨轲完成了部分手性配体和烯烃原料的合成，国科大杭州高等研究院的王玉文老师在低价金属配合物制备方面提供了宝贵的意见和指导。本研究项目得到了科技部重点研发计划(2021YFF0701600、2021YFA1500200)、国家自然科学基金(22271249、22301273)、浙江省自然科学基金重点项目（青年原创）(LDQ24B020001)、中央高校基础研究基金(4、3)、中国博士后研究基金(2022M712739)等的资助。
陆展,浙江大学化学系教授,博士生导师。2003年本科毕业于浙江大学化学系,师从麻生明院士;2008年博士毕业于浙江大学化学系,师从麻生明院士;2008年-2012年在美国威斯康星大学麦迪逊分校化学系进行博士后研究,师从Prof. Shannon S. Stahl和Prof. Tehshik Yoon;2012年12月加入浙江大学化学系。陆展博士在J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，Chem，Nature Communications等国际著名学术期刊上发表论文90余篇，被他引5000余次，撰写英文章节2章，获授权中国发明专利10余项；曾获国家优秀青年科学基金、Thieme Chemistry Journal Award等资助和荣誉。现任浙江大学化学系有机与药物化学研究所所长; Chinese Journal of Chemistry（中国化学）期刊青年编委; Chinese Journal of Organic Chemistry（有机化学）期刊编委（第八届）; 浙江省化学会理事; 中国感光学会青年理事等。主要是做于基于手性配体设计的地球丰产过渡金属高选择性催化和可见光催化反应研究。
联系我们