时间: 2025-03-30 10:58:26 | 作者: P系列溶剂
新药的发现是一个极其复杂的过程，发现一个新的候选药物分子本身就已经是一个巨大的成就，常常要艰苦实验研究及先进的模拟技术才能实现。因此，下一阶段的毒性研究就变得关键，因为大多数候选药物分子会因潜在的毒性风险而被淘汰，即便它们可能具有一定的治疗作用。一旦确认该候选药物分子的安全性，接下来的目标是通过合适的给药途径，确保该药物分子在体内的作用部位能轻松的获得足够的供药量。一旦其生物利用度得到确认，就要进一步验证其治疗效果。在进入临床疗效研究之前，药物分子一定要进行临床前研究，其主要任务是评估候选药物的安全性、药效和药代动力学，确保其具备进入人体临床试验的条件。
总的来说，如果某个药物分子具有令人满意的理化性质、安全性，药代动力学和药效学特性，那么该药物分子就可被称为活性药物成分。然而，它还不能算作真正的药物。要想合理地使用活性药物成分，常常要选择合适的药剂学制剂；活性药物成分的安全性，生物利用度、稳定性和药代动力学等都取决于制剂。制剂前研究通常与药物研发生命周期中的多个研发活动并行展开，并且采用多维度的方法，所以药理学、毒理学、生物化学、化学（包括固态化学、药物化学和分析化学）、临床药学以及药剂学等领域的研发彼此交织进行。下图展示了在药物研发生命周期不同阶段中通常分步骤进行的各项研发活动。
当发现一个新的候选药物分子后，有必要进行制剂前研究。该研究最大的目的是为药物制剂设计和工艺开发提供基础数据。通过全方面了解药物的理化性质、稳定性、生物药剂学特性等，可以优化制剂处方设计，提高药物的稳定性、溶解度和生物利用度，避免制剂开发失败，并针对溶解度或吸收受限的药物，采取增溶、纳米化或缓控释技术，提升药物疗效。
研究药物分子的固体形态，包括无定形，无水物、水合物、溶剂合物、盐以及/或共晶；可结合计算模拟手段。
研究药物相应固态形态的pH依赖的溶解度及溶出速率，同时评估粒径变化可能带来的影响。
研究药物相应固态形态的纯度、结晶度、熔点、多晶型转变和/或吸湿性等方面的稳定性。
在制剂前研究中，首先且很重要的一步是开发特异且定量分析药物在制剂开发和相关研究中的分析方法。此时的方法或许还不需要正式验证。目前最常用的含量测定方法有色谱法和光谱法，以及一些热分析方法。色谱法常见形式包括但不限于：高效液相色谱（HPLC）、气相色谱（GC）、液相色谱-质谱联用（LC-MS）等。类似地，光谱法可采用拉曼光谱（Raman）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、核磁共振（NMR）等多种技术。对制剂而言，开发的分析方法应确保不可能会受到辅料干扰而导致结果失真。
对于任何分析方法来说，其特异性、灵敏度以及稳健性特别的重要。要研究诸如溶解度、溶出速率、理化稳定性、分配系数、亲脂性等分子特性及其他类似研究，就需要一套稳健且可靠的分析方法。
尽管发现一个新活性分子本身就是了不起的成就，但通常仍需要在分子层面进行优化改性，才能最终成功开发成一款药物。这些对候选药物分子的改性能改善分子的理化特性，包括与生物利用度、稳定性以及可生产性紧密相关的性质，这种改性能够最终靠制备不同固体形态，比如无水物、水合物、溶剂合物、盐、共晶、无定形或它们的组合等方式来实现。多晶型指的是化学上完全相同的分子，却具有两种或多种不同的晶体结构。通常，在特定温度下只有一种晶型在热力学上最稳定。不同多晶型具有不一样的理化特性，如溶解度，吸湿性和稳定能力。因此，选择恰当的固态形态至关重要，而提高溶解度和生物利用度并不是唯一的考虑因素。盐的制备通常也是改善药物分子的理化性质（如溶解度、溶出速率、吸湿性、稳定性与力学性质）时的首选方法。同理，共晶的制备也能够改善药物的可压性、吸湿性以及溶解度等特性。一般来说，只有当无水晶型的理化性质未能达到预期时，才会考虑采用水合物或溶剂化物。如果无水晶型由于外因（如湿法制粒）或体内溶液环境容易转化为水合物，那么就可能在开发中优先选择水合物作为首选的固态形态。依托博腾在药物固态化学方面的专长，可在较短时间内为客户迅速找到符合开发的固态形态。
同时，博腾拥有多种先进的表征工具，可支持系统的多晶型研究和制剂前研究，包括：X射线粉末衍射（XRPD）、差示扫描量热法（DSC）、热重分析（TGA）、动态水汽吸附法（DVS）、偏光显微镜（PLM）、粒径分布测定（PSD）、核磁共振（NMR）、拉曼光谱（Raman）、红外光谱（FT-IR）等。通过这一些技术可实现对药物固体形态的全面筛选与分析。
为了使药物在体内有充足的生物利用度，它一定要能在生理体液中溶解。由于不同生理液（如胃肠道、血液、胆汁等）的pH值各不相同，因此在预期的生理pH条件下研究药物的溶解度就显得至关重要。这能够最终靠使用标准水性缓冲液或生物相关介质来实现。在恒温环境（如37°C）下相关介质进行药物混悬实验，即可测得该药物在不同时间点的热力学溶解度。这一些数据能让我们预估药物在体内可能具有的溶解度，比如药物通过胃肠道时的溶解度。
在不同pH条件下的溶解度差异也有助于确定注射剂、鼻用或眼用滴剂以及口服溶液等制剂的配方设计。了解水基介质中溶解度的可能变化，还能为片剂制备、肠溶包衣或薄膜包衣等工艺提供额外信息。对于一些内在溶解度低的新药物，能够最终靠在水基介质中加入可溶性助剂（如聚山梨酸酯或聚乙二醇）来提高其生物利用度。同理，在制剂前研究中，为了改善溶解度较低的药物，考察甲基纤维素或环糊精等增溶剂的效果也十分重要。
研究药物本身的溶解速率也很重要，即测定药物在特定介质中溶解的速度。溶解速率和比表面积紧密关联，如果溶解速率本身很慢，则可将活性药物成分制成缓释制剂。溶解速率还受到多种因素的影响，包括粒径分布、颗粒孔隙度、粉末表面性质及润湿性、介质极性和流变特性、以及溶解过程中的搅拌方式等。
溶出研究还应该要考虑也许会出现的各种口服制剂问题，尤其在药物的溶解度随pH值显著变化时。
胃与小肠之间的pH差异较大且转变迅速，这对于溶解度高依赖pH的药物分子来说是重要的条件。一般在空腹状态下，胃内pH范围约为1-2，而进食后则变为4-6；小肠在空腹状态下的pH范围大约是6-7.5，进食状态下则在7-8之间波动。这些pH值的波动会影响药物的吸收效率。
对于溶解速率大于1mg/min/cm^2的药物而言，通常发生溶出问题的风险较小，这一些数据也可用于指导药物在后续制剂开发过程中的释放和稳定能力研究。
在获得期望的溶解度和溶解速率后，下一步就是确保所选择的固态形态在化学和物理上有充足的稳定性。因为最终药品，一般会要求其在 1-5 年的货架期内保持稳定。在最初的稳定性研究中，通常会在 1-4 周的时间内将药物置于 4 ~ 75 °C 的温度范围，以及 20-90% 相对湿度的恒定环境下，观察其稳定性状况，这些环境条件的设计可以某些特定的程度上预判长期储存的稳定性。
在货架期内，常见的稳定性判定标准是：在通常储存条件下，药物的含量降解不超过 5%，且外观及物理形态基本无明显变化。药物的吸湿性也是稳定性的重要指标，因为吸湿性较高的药物分子在含水量变化时，其晶型有几率发生转变，甚至会生成水合物或中间态，导致理化性质和溶解度发生显著改变。最后，药物的水解也要关注，水解有可能将一个具有活性的分子转变成无活性的化合物，因此评估候选药物分子的吸湿性对其长期稳定性十分关键。
所有新的药物都需要满足加速和长期ICH化学稳定性的要求。如果在后续研发中选择了不同的固态形态（如盐、共晶、无水物、水合物或溶剂合物），则需要分别对其进行化学稳定性研究，同时与自由态分子作为对照作比较。在1~11的不同pH条件下，于室温或37°C进行溶液稳定性测试。如果增溶剂的存在会导致化学降解，也需进一步评价。
除了耐酸碱性，还需要评估对紫外光和可见光的敏感性，以及对氧化暴露的稳定性。短期加速条件下的测试结果，可帮助预测药物在常规储存条件下的降解速率。对于易在低pH环境下降解的药物，能够最终靠肠溶包衣等改进给药方式，使其在胃中得到保护，而在小肠中释放。
预测可能在将来药品生命周期中出现的各种化学不稳定因素。在下一阶段以更长期限（1~5年）的稳定性研究中获得更为确定且严格的数据，以满足法规要求。
药物在水中的溶解度几乎都与其电离程度相关。电离程度能够最终靠Henderson-Hasselbalch方程计算：
借助内在溶解度数据，可以推算出药物的pK 。其他技术如电导测定、电位滴定或各种光谱技术也可拿来测定pK 。pK 能够作为药物在胃肠道中是否电离的指示，进而影响其吸收特性和生物利用度。此外，如果候选药物分子是盐或共晶形式，则其中阴离子或阳离子的种类和浓度，也可能显著影响药物的溶解度。在制剂前研究中，pK 测定对于后续开发具备极其重大参考价值。
在生理pH范围内，药物如果易溶于水，并不意味着它在体内即可高效分布并穿透细胞膜。细胞膜含有很多疏水性区域，药物在大多数情况下要穿过多个脂质屏障和组织。因此，选择恰当的脂相来测定分配系数对于评估药物的疏水/亲水平衡来说至关重要。几十年来，正辛醇（n-octanol）被认为是制剂前研究中测定分配系数的理想脂相，原因主要在于它与体内多种短链脂肪类似，具有相似的疏水特性。
常用的方法有：振荡瓶法以及偶尔用到的慢速搅拌法。在该实验中，已知量的药物溶解于水相，加入等体积的正辛醇，充分混合至平衡后，分别测定水相和脂相中的药物浓度，计算药物在脂相中的分配比例。分配系数的测定可在制剂前期用作评估药物在体内的亲脂性指标，并可帮助优化候选药物分子。
在临床前阶段，目标是快速找到一种既能满足良好实验规范要求、又可用于动物的制剂。因为药品在此阶段常常在制备后立刻给药，其稳定性要求可能暂时不如后期严格。早期及首个人体试验时的制剂形式可以是溶液、注射液、混悬剂、粉末（瓶中粉末）、胶囊或配方好的制剂等。对动物和FIH研究来说，小而均匀的颗粒更容易混合，避免与辅料均匀性不足的问题。博腾依照自己的专长和经验，能够迅速开发临床前制剂，为早期药代动力学和毒理学研究提供支持。
许多新药物都表现为吸湿性的晶体，熔点相比来说较低，使其在机械磨削或环境应力下更易发生物理或化学性质的改变。有些形态比较难处理，如无定形或含有憎水性聚合物、微米化/纳米化固体等，它们易带静电，形态黏性较大。这些固体在制剂的不同阶段常常需要额外的处理工作。因为在最终的用药方式中，片剂或胶囊仍是最可接受的剂型。
新发现的药物分子只有在被证明安全且有效的前提下，才能有机会成为一个成功的药物产品。系统的、分步骤的制剂前研究对于潜在药物能否在后续临床取得成功至关重要。
早期通过盐型和多晶型筛选，并结合科学而可靠的数据来做出慎重的固态形态选择是很重要的一项工作。对药物物质的理化性质进行深入解析，可在时间与成本均可控的情况下，为后续选择恰当的给药技术及制剂形式提供重要依据。制剂前研究的深度越大，从临床前过渡到临床阶段的速度越快。不同制剂形式的选择还需要综合考量时间和资源等因素。
简而言之，博腾能为候选药物分子的开发提供优选策略，同时兼顾客户的真实需求与成本控制。博腾能成为推动药物研发从概念到现实的重要伙伴，让新的治疗方式尽快成为可能。
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